斯坦福发表Science,解读睡眠困局,原来是因为这种神经元太兴奋...

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摘要:根据2015年美国国家睡眠基金会推荐的睡眠时间,65岁以上的老年人睡眠时间应该达到7-8小时。

在我们通常的认知里,老年人睡眠有两个很明显的特征:一是睡得少,二是睡眠轻。

正所谓:衰老少睡眠,睡晚觉常早;五更揽衣起,漏鼓犹考考。(五更指的是凌晨3-5时)

虽然老年人睡得少,但并不意味着他们不需要充足的睡眠,睡眠对人体有消除疲劳、恢复体力、保护大脑、增强免疫力、延缓衰老的作用,越是体弱多病的老年人越需要高质量的睡眠。

根据2015年美国国家睡眠基金会推荐的睡眠时间,65岁以上的老年人睡眠时间应该达到7-8小时。

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老年时期睡眠欠佳,不仅是一个“跨人种”的问题,还是一个“跨物种”的问题,老年果蝇、老年小鼠同样经历着睡眠轻、夜间易醒的困扰,提示不同物种“碎片化睡眠”背后有一套共同的调控机制在发挥作用。

近期,来自斯坦福大学的LuisdeLecea教授领导的团队揭开了导致老年期睡得轻、易醒的神经机制,该研究发表于国际顶级期刊Science杂志。

首先,研究人员认为睡眠过程中容易醒,可能是调控睡眠-觉醒的神经通路出了问题,于是他们决定从下丘脑泌素(hypocretins,Hcrt)神经元入手,Hcrt神经元的激活能够促进大脑从睡眠状态转醒,并维持在觉醒状态。

相反,如果Hcrt神经元功能丧失,则会导致发作性睡病——患者白天即使力求保持清醒,但总是不可抗拒地进入短暂睡眠状态,睡眠一般持续几分钟,发作不择时间、地点及活动情况,由此可见Hrct神经元在睡眠-觉醒调节的重要作用。

在实验中可以看到,和年轻的小鼠(3-5个月)相比,年老的小鼠(18-22个月)整个睡眠时间段中Hcrt神经元激活的次数更多,对应的是它们睡眠中醒来的次数增多,意味着老年鼠睡眠更加“碎片化”。

接下来,研究人员利用AAV病毒转染小鼠,特异地给小鼠Hcrt神经元安装了一个“光控开关”,在蓝光照射下,小鼠Hcrt神经元激活。

光遗传实验结果显示,在相同强度的蓝光刺激下,老年鼠Hcrt神经元迅速激活——老年鼠醒来得更快,并且清醒的时间更久,而要想将睡眠中的年轻鼠唤醒,则需要更强的蓝光刺激,说明老年鼠Hcrt神经元更容易兴奋,因此老年鼠更容易从睡眠状态中转醒。

那么问题来了,老年鼠Hcrt神经元为何如此容易兴奋呢?

我们知道,神经元在安静状态下处于“外正内负”的静息电位,受到刺激后,细胞膜外Na+离子大量内流产生“外负内正”的动作电位,随后,细胞膜上的电压门控K+离子通道打开,K+离子外流,膜内电位迅速下降,神经元重新回到“外正内负”的静息电位。

而老年鼠Hcrt神经元之所以容易兴奋,原因就在于神经细胞膜上的K+离子通道KCNQ2/3数量变少,K+离子外流减少,神经元产生动作电位后,不能完全恢复到静息状态,下一次只需要一个小小的刺激,又能点燃神经元,因此老年鼠Hcrt神经元更容易兴奋。

为了进一步证实K+离子通道在这一过程中的关键作用,研究人员向年轻小鼠的Hcrt神经元中加入K+离子通道的抑制剂XE991,降低神经元K+离子外流,结果年轻的Hcrt神经元出现了和老年Hcrt神经元一样的兴奋性增高。

而如果向老年小鼠的Hcrt神经元中加入K+离子通道激活剂flupirtine,促进K+离子外流,就能降低老年Hcrt神经元的兴奋性,使得神经元更容易保持在静息状态,老年鼠也更不容易醒来。

本研究证明了老年期Hcrt神经元兴奋性增高是导致“睡眠碎片化”的关键,激活K+离子通道,促进神经元恢复静息状态,降低Hcrt神经元兴奋性,则有望改善老年人睡眠浅、夜间易醒的问题。

“改善老年人睡眠,目前安眠药并不是一个最佳选择,长期服用很容易产生依赖性,并且会导致老年人认知功能受损,增加他们跌倒和骨折的风险。针对一个单一的靶点(K+离子通道),或许能够在保证效果的同时,减少副作用。目前用于治疗癫痫的一种药瑞替加宾正是靶向类似途径的,未来在临床试验中有望用于治疗老年人失眠症状。”该研究负责人deLecea教授总结道。

编辑/童华兵
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